APOE2 аполипопротеин E генінің нұсқасына ие адамдар, әдетте, ұзақ өмір сүреді және Альцгеймер ауруының даму қаупі төмен болады. Бұл артықшылық бұрыннан белгілі болғанымен, оның биологиялық механизмдері әлі толық түсініксіз еді.

APOE2 рөлінің жаңа деректері

Жақында Aging Cell журналында жарияланған зерттеу APOE2 нейрондардың ДНҚ-сын қорғауға және жасушалық қартаюға қарсы тұруға көмектесетінін көрсетті. Сенесценция — бұл зақымданған және дұрыс жұмыс істемейтін жасушалардың күйі, ол жас ұлғайған сайын жиілеп, нейродегенерациямен байланысты болады. Зерттеу нәтижелері APOE-нің әсері тек холестерин тасымалдауындағы белгілі функциясымен шектелмейтінін, бұл геннің әртүрлі нұсқалары мидың жасушаларының генетикалық материалын уақыт өте келе сақтап, қалпына келтіру қабілетіне ықпал ететінін көрсетті.

APOE нұсқаларын салыстыру

APOE-нің үш кең таралған нұсқасы бар: APOE2, APOE3 және APOE4. Олар тек екі аминқышқылымен ерекшеленеді, бірақ мидың қартаюына әртүрлі әсер етеді. APOE4 — кеш басталатын Альцгеймер ауруының ең маңызды генетикалық қауіп факторы, ал APOE2 ұзақ өмір сүрумен және деменция қаупінің төмендеуімен байланысты.

APOE нұсқаларының нейрондардың қартаюына әсерін зерттеу үшін тек APOE локусында генетикалық өзгертілген адамның индуцирленген плюрипотентті бағаналы жасушалары қолданылды. Бұл жасушалар екі түрлі нейронға: тежегіш ГАМҚ-ергиялық және қоздырғыш глутаматергиялық нейрондарға жіктелді. Сондай-ақ, адам APOE2, APOE3 немесе APOE4 гендері енгізілген қарт тышқандардың гиппокамп тіндері зерттелді.

ДНҚ қорғау және қартаюға төзімділік

Зерттеу APOE2 бар нейрондарда ДНҚ зақымдануы аз жиналатынын көрсетті. Ген экспрессиясын талдау ГАМҚ-ергиялық нейрондарда APOE2 ДНҚ қалпына келтіру және зақымға жауап беру жолдарын белсендірсе, APOE4 бар нейрондарда Альцгеймер ауруына тән паттерндер байқалатынын анықтады. ДНҚ тізбектерінің үзілуін тікелей өлшеу APOE2 бар нейрондарда басқа нұсқаларға қарағанда зақым аз болатынын растады.

Сонымен қатар, APOE2 бар нейрондар сенесценцияға төзімдірек болды. Радиация немесе ДНҚ-ға зақым келтіретін химиотерапиялық доксорубицин әсер еткенде, APOE2 бар нейрондарда сенесценция маркерлері (p16 және CRYAB), ядрошықтар аз, ядро құрылымы жақсы сақталғаны байқалды. Бұл жасушалардың ішкі құрылымының сау күйде сақталуын көрсетеді.

Қорғаныс әсерін беру мүмкіндігі

Эксперименттер барысында рекомбинантты APOE2 ақуызы APOE4 бар нейрондарға қосылғанда, сәулеленуден кейінгі ДНҚ зақымдану сигналдары төмендейтіні анықталды. Бұл APOE2-нің қорғаныс әсерін тек геннің табиғи тасымалдаушыларына ғана емес, басқа жасушаларға да беру мүмкіндігін көрсетеді.

Тышқан үлгісіндегі растау

Тышқандарға жүргізілген тәжірибелер де ұқсас нәтижелер көрсетті: APOE2 бар қарт жануарларда ядрошықтар аз, ядролық Lamin A/C ақуызы жоғары және гиппокампта гетерохроматин жақсы сақталған. Бұл сипаттамалар мидың жасушаларының сау қартаюымен байланысты және адам нейрондарында алынған деректерді растайды.

APOE рөлін жаңа түсіну

ДНҚ зақымдануы мен жасушалық сенесценция қартайю мен жасқа байланысты аурулардың, соның ішінде Альцгеймер ауруының негізгі факторлары ретінде жиі қарастырылады. Бұл зерттеу ұзақ өмір сүрудің басты генін нейрондардың геномын қорғау және жасушалық қартаюға қарсы тұру қабілетімен байланыстырады.

Терапияға болашақ перспективалар

Зерттеу нәтижелері ДНҚ қалпына келтіруді жақсартуға немесе мидағы сенесцентті жасушаларды жоюға бағытталған әдістер APOE2-нің табиғи артықшылықтарын қайталауы мүмкін екенін болжайды. Мұндай стратегиялар болашақта APOE4 нұсқасын тасымалдаушыларға — жоғары қауіп тобына — пайдалы болуы мүмкін.

APOE2 ядролық қабықты тұрақтандырып, ДНҚ қалпына келтіруді күшейтетін механизмдерді әрі қарай зерттеу, сондай-ақ APOE2 әсерін имитациялайтын қосылыстар мен ДНҚ қалпына келтірудің мақсатты әдістерін іздеу жоспарлануда. Бұл Альцгеймер ауруының ең жоғары генетикалық қаупі бар топ — APOE4 тасымалдаушыларын қорғауға бағытталған.