Rutgers Health және басқа ғылыми орталықтардың зерттеушілері лейкозды емдеуде кеңінен қолданылатын дәрінің уақыт өте келе неге көптеген науқастарда тиімділігін жоғалтатынын анықтап, бұл төзімділікті жеңудің ықтимал жолын ұсынды.

Терапияға төзімділіктің жаңа механизмі

Зерттеу барысында ғалымдар рак клеткаларына митохондриялардың – жасуша энергиясын өндіретін органеллалардың – пішінін өзгертуге мүмкіндік беретін ақуызды анықтады. Бұл өзгерістер клеткаларды венетоклакс (сауда атауы Venclexta) препаратының әсерінен қорғайды, ол жедел миелоидты лейкозды емдеуде кеңінен қолданылады. Уақыт өте келе венетоклакс тиімділігі жиі төмендеп, ауруды емдеуді қиындатады.

Зерттеушілер бұл ақуызды адам жедел миелоидты лейкозымен ауыратын тышқандарда бөгегенде, тәжірибелік қосылыстар венетоклакс белсенділігін қалпына келтіріп, жануарлардың өмір сүру ұзақтығын арттырды. Science Advances журналында жарияланған бұл нәтижелер дәріге төзімділіктің күтпеген механизмін ашып, ересектердегі ең қауіпті қан рагы түрлерінің бірін емдеуде жаңа мүмкіндіктерге жол ашады.

Митохондрия мен OPA1 ақуызының рөлі

Rutgers университетінің доценті Кристина Глитсу түсіндіргендей, митохондриялар құрылымын өзгертіп, венетоклакс сияқты препараттар іске қосатын апоптоз – жасушаның өзін-өзі жою процесін – болдырмайды. Венетоклакс көптеген жедел миелоидты лейкозбен ауыратын науқастарда ремиссияға қол жеткізе алса да, уақыт өте келе дерлік барлығында емге төзімділік дамиды. Бұл ауруда бес жылдық өмір сүру деңгейі 30% шамасында қалып отыр, ал жыл сайын АҚШ-та шамамен 11 000 адам осы дерттен көз жұмады.

Электрондық микроскопия мен генетикалық скринингтер арқылы Глитсу тобы терапияға төзімді лейкоз клеткалары OPA1 ақуызының аномальді жоғары мөлшерін өндіретінін анықтады. Бұл ақуыз митохондриялардың ішкі құрылымын ұйымдастырады. OPA1 деңгейі жоғары клеткалар митохондрия ішкі мембранасында тығыз әрі көп қатпарлар (криста) түзіп, цитохром c-ны ұстап тұрады. Әдетте цитохром c митохондриядан шығып, жасушаның өлуін бастайды.

Науқас үлгілерінде расталды

Бұл қорытындылар лейкозбен ауыратын науқастардың үлгілерінде де расталды. Терапиядан кейін рецидив алған адамдарда кристалар жақында ғана диагноз қойылған науқастарға қарағанда, әсіресе бұрын венетоклакс қабылдағандарда, айтарлықтай тар болды.

Комбинирленген терапияның болашағы

Митохондрия құрылымындағы өзгерістерді тежеу емге сезімталдықты қалпына келтіре ала ма, соны тексеру үшін команда екі тәжірибелік OPA1 тежегішін сынады. Адам лейкоз клеткалары егілген тышқандарда OPA1 тежегіштерін венетоклаксқа қосу өмір сүру ұзақтығын тек венетоклакс қолданған топпен салыстырғанда кемінде екі есе арттырды.

Бұл біріктірілген тәсіл лейкоздың әртүрлі түрлерінде, соның ішінде әдетте нашар болжаммен және айқын дәріге төзімділікпен байланысты p53 мутациялары бар түрлерінде де тиімді болды.

OPA1 тежегіштерінің қосымша артықшылықтары

Нәтижелер OPA1 тежегіштері жасуша өлімінің стандартты жолдарын қалпына келтіруден тыс артықшылықтарға ие болуы мүмкін екенін көрсетті. Тәжірибелер OPA1-сыз клеткалар глутамин қорегіне қатты тәуелді болып, липидтердің зақымдануынан туындайтын темірге тәуелді жасуша өлімі – ферроптозға осал болатынын көрсетті.

Маңыздысы, тышқандардағы зерттеулер бұл қосылыстардың қалыпты қан клеткаларының дамуына кедергі келтірмейтінін көрсетті, бұл лейкозды емдеудің жаңа әдістерін әзірлеуде аса маңызды.

Болашақ зерттеулердің келешегі

Зерттеу әлі ерте сатыда. Италиядағы Падуя университетінің әріптестері әзірлеген OPA1 тежегіштері қазіргі таңда жетекші қосылыстар болып саналады және клиникалық сынақтарға дейін әрі қарай жетілдіруді қажет етеді. Глитсу айтуынша, препараттың ерігіштігі мен басқа да қасиеттерін жақсарту үшін үшінші буын қосылыстарын жасау қажет болуы мүмкін.

Дегенмен, Глитсу бұл жұмыс төзімді лейкоз түрлеріне және, мүмкін, басқа да қатерлі ісіктерге арналған болашағы зор терапиялық бағытты көрсетеді деп санайды. OPA1 бірнеше ісік түрлерінде артық экспрессияланады және сүт безі, өкпе және басқа да қатерлі ісіктерде нашар болжаммен және терапияға төзімділікпен байланысты.

Rutgers Cancer Institute RWJBarnabas Health-пен серіктестікте Нью-Джерсидегі АҚШ Ұлттық қатерлі ісік институты аккредитациялаған жалғыз кешенді онкологиялық орталық болып табылады.