Соңғы он жылда Т-жасушалық иммундық терапия қатерлі ісікті емдеудің ең перспективалы әдістерінің бірі болып саналады. Бұл тәсілдер науқастың иммундық жүйесін қауіпті жасушаларды тануға және жоюға үйретуге негізделген. Айтарлықтай жетістіктерге қарамастан, ғалымдар бұл әдістердің молекулалық деңгейде қалай жұмыс істейтінін әлі толық түсінген жоқ. Білімнің жетіспеушілігі жаңа терапияларды дамыту қарқынын баяулатады, әсіресе Т-жасушалық әдістер кейбір ісік түрлерінде ғана тиімді болып, басқаларында неге әсер етпейтіні белгісіз болып қала береді. Бұл механизмдерді тереңірек түсіну осы әдістерді көбірек науқастарға қолжетімді етуге мүмкіндік береді.

Т-жасушалық рецептор құрылымындағы жаңа жаңалықтар

Рокфеллер университетінің зерттеушілері Т-жасушалық рецептордың (TCR) құрылымы туралы маңызды мәліметтер ашты. Бұл ақуыз кешені жасуша мембранасына ендірілген және Т-жасушалық терапияларда шешуші рөл атқарады. Криоэлектрондық микроскопия (крио-ЭМ) көмегімен молекулалық электрондық микроскопия зертханасының ғалымдары TCR-ды табиғи ортаға барынша жақын жағдайда зерттеді. Олар TCR-дың «қораптағы серіппе» сияқты әрекет ететінін анықтады: ол антигенмен немесе басқа күдікті бөлшекпен кездескенге дейін жинақы күйде болады, содан кейін тез ашылады. Бұл мінез-құлық бұрынғы зерттеулерге қайшы келеді, өйткені бұрын рецептор әрдайым ашық күйде болады деп есептелген. Жаңа деректер Т-жасушалық иммундық терапияларды жетілдіруге және кеңейтуге көмектесуі мүмкін.

Рецептор жұмысы үшін мембраналық ортаның маңызы

Вальц зертханасы макромолекулалық кешендердің, әсіресе жасуша мембраналарындағы және жасушаны қоршаған ортамен байланыстыратын ақуыздардың егжей-тегжейлі бейнелерін жасауға маманданған. TCR — осындай кешендердің бірі, бірнеше ақуыздан тұрады және Т-жасушаларға басқа жасушалардағы HLA кешендері ұсынған антигендерді тануға мүмкіндік береді. Бұл процесс Т-жасушалық терапиялардың негізінде жатыр, олар иммундық жүйені қатерлі ісікке қарсы жұмылдырады.

TCR-дың жекелеген бөліктері бұрыннан белгілі болғанымен, оның белсенуінің бастапқы кезеңдері түсініксіз болып келді. Бұл әсіресе саркомасы бар науқастар үшін маңызды, өйткені олар Т-жасушалық иммундық терапиядан жиі пайда көрмейді. Бұл процестерді түсіну антигендер HLA арқылы жасуша сыртында ұсынылған кезде ақпараттың жасуша ішіне қалай берілетінін және Т-жасушаның белсенуін қалай бастайтынын анықтауға көмектеседі.

TCR зерттеуіндегі технологиялық жетістіктер

Вальц тобы жасушалық мембраналық ақуыздарға табиғи ортаға барынша жақын жасанды мембраналық орта жасауымен танымал. Бұл зерттеуде ғалымдар рецепторды нанодискке — мембрананың кішкентай дискі тәрізді бөлігіне, шетінде ақуыз қаңқасы ұстап тұратын құрылымға орналастырды. Толық рецепторды жинау күрделі міндет болды және барлық сегіз ақуызды нанодискке дұрыс біріктіру айтарлықтай күшті талап етті.

Бұрын TCR құрылымын зерттеу үшін көбіне мембрананы алып тастайтын детергенттер қолданылған. Бұл жолы алғаш рет рецептор кешені мембраналық ортада қалпына келтіріліп, егжей-тегжейлі зерттелді.

Күтпеген нәтижелер және олардың маңызы

TCR-ды нанодискке енгізгеннен кейін зерттеушілер оны крио-ЭМ арқылы визуализациялады. Кескіндер рецептордың белсенді емес күйде жабық және жинақы болатынын көрсетті. Антиген молекуласымен кездескенде құрылым ашылып, сыртқа қарай созылады, бұл кең қимылды еске салады.

Бұл нәтиже команданы таңғалдырды, себебі бұрын кешен тыныштықта да ашық күйде болады және антигендермен байланысқанда пішінін өзгертпейді деп есептелген. Алайда, рецептор шынымен де конформациясын өзгертіп, «қораптағы серіппе» сияқты ашылатыны анықталды.

Зерттеушілер бұл жаңалыққа екі фактордың арқасында қол жеткізгенін айтады: біріншіден, олар TCR үшін дұрыс липид қоспасымен мембраналық ортаны қалпына келтірді; екіншіден, крио-ЭМ алдында рецепторды нанодисктер арқылы мембранаға енгізді. Толыққанды мембрана рецепторды белсенгенге дейін жабық күйде ұстап тұратыны анықталды. Бұрынғы зерттеулерде детергенттер бұл шектеуді алып тастап, рецептордың ерте ашылуына себеп болған болуы мүмкін.

Т-жасуша мембранасына барынша ұқсас липид қоспасын қолдану шешуші рөл атқарды: егер модельдік липид ортасы пайдаланылса, рецептордың жабық күйі анықталмас еді.

Терапия мен вакциналар үшін болашағы

Команда өз жаңалықтары Т-жасушалық рецепторларға негізделген емдеу әдістерін жетілдіруге көмектесетініне сенімді. Мысалы, рецепторлардың сезімталдығын қайта баптап, олардың белсену шегін өзгертуге болады, бұл сирек кездесетін саркомаларды емдеу үшін өте маңызды. Сонымен қатар, алынған мәліметтер вакциналарды әзірлеуде пайдалы болуы мүмкін: енді мамандар жаңа құрылымдық деректерді әртүрлі HLA ұсынған антигендер мен Т-жасушалық рецепторлардың өзара әрекеттесуін зерттеу үшін пайдалана алады, бұл олардың функцияларын оңтайландыруға ықпал етеді.